Michael Servetus, người đang trốn tránh giới thẩm quyền giáo hội, đến Geneva vào ngày 13 tháng 8 năm 1553. Servetus là thầy thuốc người Tây Ban Nha, cũng là nhà thần học bác bỏ giáo lý Ba Ngôi và lễ báp têm cho trẻ em.[44] Trước đó, năm 1530 ông tranh luận với Johannes Oecolampadius tại Basel, cuối cùng ông bị trục xuất. Đến Strasbourg, ông xuất bản một tiểu luận chống giáo lý Ba Ngôi. Bucer công khai bác bỏ luận thuyết này và yêu cầu Servetus rời khỏi thành phố. Sau khi trở lại Basel, Servetus xuất bản Hai cuốn sách về cuộc Đối thoại về giáo lý Ba Ngôi, gây nhiều bất bình trong vòng những người cải cách và người Công giáo. Tòa án Dị giáo Tây Ban Nha ra lệnh bắt giữ ông.[45] Trước đó, từ năm 1546, qua một người quen, Jean Frellon thành Lyon, Calvin và Servetus đã tiếp xúc với nhau. Qua trao đổi thư từ, hai người tranh luận về các giáo lý, nhưng dần dà, Calvin mất kiên nhẫn và từ chối trả lời thư của Servetus; trong thời gian này Servetus đã viết cho Calvin khoảng ba mươi lá thư.

Khi Tổng lãnh Tòa án Dị giáo ở Pháp biết Servetus đang trốn lánh ở Vienne dưới một tên khác, ông đã thông báo cho Hồng y François de Tournon, Servetus bị bắt giữ và bị thẩm vấn. Những bức thư ông gởi Calvin được xem là bằng chứng về dị giáo, nhưng ông chối không viết chúng, về sau ông nói rằng không chắc chúng là chữ viết của ông. Sau khi thề trước phúc âm, ông nói, "ông là Michel De Villeneuve Bác sĩ Y khoa khoảng 42 tuổi, dân thành Tudela thuộc Vương quốc Navarre, một thành phố đang thần phục Hoàng đế".[46] Hôm sau, ông nói sau khi thề trước phúc âm, "…mặc dù không phải là Servetus ông đã dùng bút danh Servet để tranh luận với Calvin".[47] Servetus đào thoát khỏi nhà tù, giới thẩm quyền Công giáo tuyên án "vắng mặt" Servetus với án tử hình bằng hỏa thiêu chậm.[48]

Trên đường đến Ý, Servetus ghé lại Geneva dù không ai biết rõ lý do, ông đến nghe Calvin thuyết giảng tại nhà thờ St Pierre. Calvin cho bắt giữ ông, thư ký của Calvin, Nicholas de la Fontaine, liệt kê những cáo buộc và trình trước tòa. Công tố viên Philbert Berthelier là một thành viên của nhóm tự do. Pierre Tissot, em rể của Perrin, chủ tọa phiên tòa. Nhóm tự do cố kéo dài vụ xử để gây phiền hà cho Calvin. Tuy nhiên, không dễ dàng gì khi dùng Servetus như một vũ khí chống lại Calvin vì tai tiếng dị giáo của Servetus đã lan tỏa khắp nơi, hầu hết các thành phố khắp châu Âu đang quan sát và chờ đợi kết quả vụ án. Đây là tình trạng khó xử cho nhóm tự do nên ngày 21 tháng 8, hội đồng gởi thư đến các thành phố khác ở Thụy Sĩ yêu cầu góp ý, như vậy giúp giảm nhẹ trách nhiệm của họ. Trong khi chờ đợi, hội đồng hỏi Servetus muốn được xét xử ở Vienne hay Geneva, ông xin được xét xử tại Geneva. Ngày 20 tháng 10, sau khi thư hồi đáp từ Zurich, Basel, Bern, và Schaffhausen được đọc lên, hội đồng phán quyết Servetus là kẻ dị giáo. Ngày hôm sau ông bị kết án hỏa thiêu, giống phán quyết tại Vienne. Calvin và các mục sư xin Servetus bị xử chém thay vì hỏa thiêu,[49] nhưng bị từ chối. Ngày 27 tháng 10, Servetus bị thiêu sống cùng với sách của ông tại Le plateau de Champel, ngoại ô Geneva.[50]

"Đây là chương sử đen tối trong sự nghiệp của Calvin," nhận xét của sử gia Cơ Đốc Philip Schaff, "phủ bóng mờ lên thanh danh ông, và phơi bày ông trước những cáo buộc, không phải là không chính đáng, về tính cố chấp và sự bức hại, những điều mà ông chia sẻ với thời đại của ông."[51]